Neurodegeneration.

Die Macht der Proteine.

Viele NDs wurden in den letzten Jahrzehnten als neurodegenerative Proteinopathien klassifiziert, da sie zur Ansammlung von fehlgefalteten Proteinen im Gehirn führen. Diese atypischen Proteinkonformationen – oder Amyloide – werden als Ursache von fast 50 Erkrankungen angesehen und wahrscheinlich durch primäre, amyloidbildende Proteine geformt, die auf unterschiedliche Weise zur Krankheitsentwicklung beitragen.1 Die Auflösung dieser Proteinmuster auf Proteoform-Ebene – einer spezifischen molekularen Variante eines Proteins, die posttranslationale Modifikationen umfasst – könnte daher zu großen Fortschritten in der Diagnose und Behandlung dieser Störungen führen. In der Zwischenzeit stehen Assays zur Verfügung, um viele der Proteine, die beteiligt sind, in Liqour und auch Serum zu messen, was potenziell die Diagnose und das Management verschiedener Erkrankungen unterstützen könnte.

Morbus Alzheimer (AD)

AD ist eine der häufigsten neurodegenerativen Proteinopathien und war seit den frühen neunziger Jahren Gegenstand umfangreicher Forschung, die zur Entdeckung spezifischer Proteine führte, die an ihrer Pathologie beteiligt sind. Die aktuelle Theorie legt nahe, dass Patienten mit AD im Vergleich zu gesunden Kontrollen niedrigere Amyloid-beta 1-42 (Aβ1-42) und erhöhte TAU (Tubulin-associated Unit)-Werte haben. Diese Proteine spielen jedoch auch eine Rolle in der Pathogenese anderer NDs, und weitere Proteine müssen in zusätzlich gemessen werden, um die diagnostische Genauigkeit zu verbessern. Zum Beispiel sind erhöhte TAU-Werte im Gehirn auch repräsentativ für FTD, aber erhöhtes phosphoryliertes TAU (pTAU) ist ein Kennzeichen von AD allein, und so kann die Messung beider Marker bei der Differenzialdiagnose helfen.

Darüber hinaus kann die alleinige Messung von Aβ1-42 zu falsch positiven oder negativen Ergebnissen führen, aber das Verhältnis von Aβ1-42 zu Amyloid-beta 1-40 (Aβ1-40) hat sich als überlegener diagnostischer Marker für AD erwiesen.2 Dies kann helfen, zwischen AD und anderen Demenzen wie vaskulärer Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen und FTD zu unterscheiden.3 Diese Proteine spielen eine zentrale Rolle in der aktuellsten Publikation der International Working Group for AD, die anerkennt, dass die Diagnose von AD sowohl auf klinischen als auch biologischen Merkmalen basieren sollte und Aβ1-42, Aβ1-42:Aβ1-40-Verhältnis und pTAU als günstige Biomarker empfiehlt.4

Neurofilamente.

Ein weiteres Set von Biomarkern, das Interesse für das Management von NDs weckt, sind Neurofilamentproteine. Diese sind strukturelle Komponenten von myelinisierten Axonen auf Neuronen, die die Form und den Durchmesser des Axons definieren und eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung spielen. Die Neurofilament-Leichtkette (NF-L) ist eine Untereinheit, die besonders für das Management vieler NDs von Interesse ist, da ihr Niveau im Liquor und Blut proportional zum Grad der Axonschädigung steigt.5 Die Fähigkeit, Axonschäden zu identifizieren und zu quantifizieren, könnte helfen, die diagnostische und prognostische Genauigkeit für viele Krankheiten, einschließlich MS und ALS, zu verbessern.5

Multiple Sklerose

MS verursacht die Demyelinisierung von Neuronen, was zu einer Axonzerstörung führt, die bewegungseinschränkenden Symptome verursacht, unter denen die Patienten leiden. Infolgedessen werden Neurofilamente in den Liquor freigesetzt, was die Konzentration von NF-L erhöht.6 Erhöhte NF-L-Werte im Liquor könnten daher als prognostischer Marker bei MS verwendet werden, sowohl für das klinisch isolierte Syndrom – den ersten MS-Schub – als auch für die schubförmig-remittierende MS sowie zur Beurteilung des Behandlungserfolgs.7 NF-L erscheint auch im Serum von Patienten mit MS, wobei mehrere Studien die Korrelation zwischen Serum- und Liquor-NF-L-Werten hervorheben, was darauf hindeutet, dass Blutproben möglicherweise Liquor-Tests ersetzen könnten.6,8

Amyotrophe Lateralsklerose

Ähnlich wird NF-L in hohen Konzentrationen sowohl im Liquor als auch im Serum von Patienten mit ALS gefunden, und eine zunehmende Beweislast unterstützt seinen Anspruch als genauer Biomarker für diese Erkrankung.9 NF-L-Werte wurden bei Patienten mit dem Beginn früher Symptome signifikant höher gefunden, was darauf hindeutet, dass dieser Biomarker das Potenzial hat, die diagnostische Genauigkeit bei der ärztlichen Erstvorstellung zu verbessern.10 Es ist auch reizvoll für die mögliche Verbesserung der prognostischen Genauigkeit, indem die pharmakodynamische Reaktion der Patienten auf die Behandlung genauer gemessen werden kann.9

Mit einer zunehmenden Anzahl von Menschen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen leben, sind innovative Methoden zur Verbesserung der Diagnose und Überwachung der Behandlung unerlässlich. Die hier diskutierten neuartigen Biomarker und Assays bieten mehr Informationen, um zwischen Erkrankungen bei Patienten mit ähnlichen Symptomen zu unterscheiden, was möglicherweise zu einer früheren Diagnose und Überwachung der Behandlung beiträgt.

Messung neuronaler Biomarker im Blut.

ADa Liquor nachteilig bei der Probenentnahme ist und nicht alle Patienten eine Lumbalpunktion erhalten (z.B. PD, LBD… Patienten), haben Studien die Nützlichkeit der Messung bestimmter Biomarker auch im Blut gezeigt.

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